A Mississippi állambeli Kociuskóban született Orpah Gail Winfrey néven, de bibliai eredetű nevét rendszeresen rosszul ejtették ki, így ragadt rá az Oprah. Tinédzser szülei nem házasodtak össze, így eleinte anyai nagyanyja nevelte olyan iszonyatos szegénységben, hogy gyakran krumpliszsákból készült ruhákat hordott. Gyorsan tanuló, éles eszű kislány révén már háromévesen tudott olvasni, négyévesen hosszan idézett a Bibliából. Hatévesen Milwaukee-ban élő anyja vette magához, aki nem sok figyelmet fordított rá; családtagjai szexuálisan molesztálták. 14 évesen koraszülött gyermeknek adott életet, aki nem sokkal később meghalt.
Életében az jelentett fordulatot, amikor Nashville-ben élő apjához került: ő szeretettel, de szigorúan bánt vele, és mindennél fontosabbnak tekintette oktatását. 17 évesen megnyerte a Miss Black Tennessee szépségversenyt, és egy helyi fekete rádió részmunkaidőben alkalmazta. A Tennessee Egyetemen ösztöndíjjal kommunikációt tanult, de diplomáját csak 1987-ben, sikerei csúcsán vehette át.
Nagyon fiatalon lett a nashville-i WLAC tévécsatorna legfiatalabb és egyben első afroamerikai női hírolvasója, két év múlva pedig már Baltimore-ban vezetett hír-, majd beszélgetős műsort. 1984-ben Chicagóban egy reggeli talkshow háziasszonya lett, amely a nézettségi lista utolsó helyéről néhány hónap alatt az elsőre ugrott. A félórás műsort ezután egyórásra hosszabbították, áttették főműsoridőbe és átkeresztelték: a The Oprah Winfrey Show-t 1986. szeptember 8-tól negyedszázadon át sugározták országosan.