Samuel Shepard Rogers néven látta meg a napvilágot az Illinois állambeli Fort Sheridan katonai bázison, egy katonatiszt fiaként. Gyerekkora nagy részét támaszpontokon, többek között Guam szigetén töltötte, majd a család egy kaliforniai farmon telepedett le. Egy mezőgazdasági főiskolán állattenyésztést tanult, de egy év után otthagyta, mert igazából az irodalom és a színház érdekelte.
Egy ideig egy vándortársulattal turnézott, majd húszévesen New Yorkba költözött, ahol dolgozott autóbuszkalauzként, pincérként és dobolt a Holy Modal Rounders folk-rock együttesben; If You Want to Be a Bird (Bird Song) című daluk a Szelíd motorosok című kultfilmben is hallható. Írással is próbálkozott, sorra születtek az egyfelvonásos darabjai, amelyeket az Off-Off-Broadway kísérletező társulatai mutattak be. Huszonhárom évesen az Ikarosz anyja és a Vöröskereszt című darabjáért elnyerte a Village Voice magazin Obie-díját, az off-Broadway legrangosabb kitüntetését, ezt később még kilenc alkalommal gyűjtötte be.
Bár a nagyközönség inkább filmszínészként ismeri, kiváló íróként, színházi rendezőként, az amerikai avantgárd színházi mozgalom egyik vezető alakjaként is számontartották. Darabjaiban leleményesen és eredeti módon ötvözte a kortárs amerikai mitológia, a vadnyugat, a popkultúra, a science-fiction és az ifjúsági szubkultúrák elemeit. Félszáznál több színdarabot, novellákat írt és publikálta memoárját is. Első forgatókönyvét Michelangelo Antonioni 1970-ben bemutatott Zabriskie Point című filmjéhez készítette, társszerzője Wim Wenders a vándorlásról és otthonkeresésről szóló Párizs, Texas (1983) című filmjének, amelynek alapja a saját életéről szóló Motel Chronicles című munkája.