William Bradley Pitt az Oklahoma állambeli Shawnee-ban született. Középiskolásként többféle sportot űzött, tagja volt az iskolai önképző körnek és a színjátszó csoportnak. A Missouri Egyetemen újságírást tanult, de igazi vágya a filmezés maradt, és mivel erre Missouriban nem volt lehetősége, úgy döntött: oda utazik, ahol a filmek készülnek. Két héttel a diploma megszerzése előtt otthagyta az egyetemet és Los Angelesbe költözött. Színi tanulmányainak költségeit a legkülönfélébb munkákkal teremtette elő: fuvarozott sztriptíztáncosnőket, pincérkedett, óriás csirkének öltözve reklámozott étteremláncot.
Az 1980-as évek végétől tévésorozatokban szerepelt, 1987-ben a Dallasban is felbukkant. Első főszerepét A Nap sötét oldala című amerikai–jugoszláv koprodukcióban kapta, de nem sokkal a forgatás befejezése előtt kitört a délszláv háború. A leforgatott anyag nagy része eltűnt, és csak tíz évvel később került elő, a filmet is ekkor mutatták be.
Az áttörést 1991-ben a Thelma és Louise sármos stoppos fiúja hozta meg számára (a szerepért versenyben volt az akkor még szintén ismeretlen William Baldwin és George Clooney is). Egyetlen jelenete sztárrá tette, de a szépfiú kategória ellen lázadt, s két olyan filmet is elvállalt, amely a kritikusoknál és a mozipénztáraknál is megbukott. A csorbát 1992-ben a Robert Redford rendezte Folyó szeli ketté című drámában köszörülte ki, majd következett 1994-ben a vegyes fogadtatásban részesült Interjú a vámpírral és a Szenvedélyek viharában című dráma, amelyért először jelölték Golden Globe-díjra. A Hetedik című bűnügyi thrillerben egy fiatal detektívet játszott, Terry Gilliam 12 majomjában pedig egy látomásoktól gyötört elmebeteget – ezért az alakításért megkapta a Golden Globe-díjat és Oscarra is jelölték.