A kubai Santiago de Las Vegasban látta meg a napvilágot, ahol agronómus apja mezőgazdasági kísérleteket folytatott, anyja botanikus volt. Alig két év múlva visszatértek Olaszországba, mivel apját kinevezték a San Remó-i virágtermesztő kutatóközpont igazgatójává. A gyermek Calvino nagyon szerette és ismerte is a természetet, emellett az irodalom is egyre jobban érdekelte. Érettségi után, 1941-ben beiratkozott a Torinói Egyetem agrármérnöki karára, ám egyre inkább úgy érezte, hogy irodalommal szeretne foglalkozni. Pályamódosításra már nem maradt ideje, mert 1943-ban katonai behívót kapott, aminek nem engedelmeskedett, hanem beállt a Garibaldi brigád partizánjai közé.
A háború után visszatért Torinóba, de az agrártanulmányoknak hátat fordított: végül irodalom szakon szerzett diplomát Joseph Conradról írt disszertációjával. Az egyetem után az Einaudi Könyvkiadónál dolgozott, majd a kommunista párt lapja, a L’Unita, valamint az akkor induló Rinascita magazin munkatársa lett. A kommunista pártba is belépett, de 1956-ban, a magyar forradalom leverésekor kilépett.
Első két szépirodalmi alkotásához (A pókfészkek ösvénye, Végül arra száll egy holló) a partizánélet élményeiből szerezte anyagát. 1952-ben járt a Szovjetunióban, ahol egészen közelről szemlélhette a megvalósuló szocializmust, de amit látott, nem töltötte el különösebb örömmel. 1959–60-ban a világ másik felével, az Egyesült Államokkal is megismerkedett, ám itt szerzett élményei sem lelkesítették igazán. 1964-ben megnősült, és Párizsban, majd Rómában telepedett le hosszabb időre. Élete utolsó éveiben Közép-Itália „reneszánsz ékszerdobozában”, Sienában élt, itt is hunyt el agyvérzés következtében 1985. szeptember 19-én.