A Kentucky állambeli Owensboróban született Depp gyermekkora állandó költözéssel telt, legalább húsz helyen élt, mielőtt a család letelepedett a floridai Miramarban. Ott nem érezte jól magát, szüleinek válása nagyon megviselte, kipróbálta a drogokat, egy alkalommal úgy összevagdosta karját, hogy annak nyomait máig viseli. Az iskolát 16 évesen abbahagyta és csatlakozott a The Kids nevű együtteshez, amely szakmailag aratott ugyan kisebb sikereket, de pénzt nem sokat kerestek, Depp egy ideig egyik barátja autójában élt. A zene ma is fontos szerepet játszik életében, Alice Cooper és Joe Perry oldalán tagja a Hollywood Vampires együttesnek, amely júliusban Budapesten lép fel.
Húszévesen elvette az együttes basszusgitárosának sminkesként dolgozó húgát, aki bemutatta a pályakezdő Nicolas Cage-nek. Az ő révén kapta meg a Rémálom az Elm utcában című horror egyik mellékszerepét, és a forgatás annyira megtetszett neki, hogy elhatározta, ő is színész lesz. 1986-ban már Oliver Stone A szakasz című filmjében játszott. A népszerűséget és ismertséget a következő évben a 21 Jump Street című krimisorozat kölyökképű nyomozója hozta meg számára. A szerepből három év múlva lett teljesen elege, a váltásra egy szerelem is inspirálta: 1989-ben egy filmbemutatón találkozott kolléganőjével, Winona Ryderrel, akibe azonnal beleszeretett, el is jegyezték egymást, de pár hónap múlva szakítottak.
Depp a szépfiús „imázst” maga mögött hagyva vállalta el 1990-ben Tim Burton bizarr hangulatú meséje, az Ollókezű Edward címszerepét, alakításáért Golden Globe-díjra jelölték. A rendezővel többször dolgozott együtt, közös munkájuk eredménye az Ed Wood 1994-ből, az Álmosvölgy legendája 1999-ből és a Sweeney Todd – A Fleet Street démoni borbélya, amelyért 2008-ban megkapta a Golden Globe-díjat és Oscarra is jelölték. 1995-ben a Jim Jarmusch rendezte Halott ember című western-drámában remekelt, amelynek kísérőzenéjét Neil Young szerezte.