Mary Jane West New York Brooklyn nevű városrészében jött a világra. Gyermekkorában táncolni tanult, ötévesen már revükben, zenés-táncos darabokban szerepelt, tizennégy évesen „Baby Vamp” volt a revüszínpadokon. Formális színészképzésben soha nem részesült, mert ahhoz túl elfoglalt volt, inkább a saját maga által írt darabokban lépett fel, amíg tehette. 1926-ban ugyanis a Szex című színjátéka miatt meggyűlt a baja a hatóságokkal, és obszcenitás miatt tíz nap elzárásra ítélték. Két évvel később a Diamond Lil viszont már igazi Broadway-siker lett, ennek címszerepében Londonban is bemutatkozott 1928-ban.
Filmezni 1932-ben, 38 évesen kezdett, ami egy szexszimbólum esetén meglepően későnek tűnik, igaz, valódi életkorát gondosan titkolta. Első szerepét a Night After Night című filmdrámában George Raft oldalán alakította. Nem volt főszerep, de szabadszájú humorát megcsillogtathatta, a mozik jegypénztárait pedig ostromolták a nézők, a bevétel rekordokat döntött. Mary Jane befutott, nevét Mae-re változtatta, és ezzel megszületett az 1930-as évek amerikai nőideálja, korának egyik – egyáltalán nem karcsú – szexbombája, aki alig volt másfél méter magas, platinaszőke hajához világítókék szem és fátyolos mély hang párosult.
A producerek főleg vígjátékokhoz és kalandfilmekhez szerződtették, de a saját színdarabjából 1933-ban készült A nő okozta vesztét (She Done Him Wrong) Oscar-díjra jelölték, és a főszereplő Cary Grantet ez a film tette sztárrá. Harmadik filmjét, a Nem vagyok angyalt még abban az évben bemutatták, és ez volt az a pillanat, amikor a producerek a konzervatív közvélemény nyomására úgy érzeték, közbe kell lépniük. 1934-ben életbe léptették az öncenzúrán alapuló, úgynevezett Hays-kódexet, amely a nézők és a jóerkölcs védelmére hivatkozva tételesen meghatározta, hogy mit lehet és mit nem lehet mondani, illetve mutatni a filmvásznon. Mae-n nem fogtak ki, kialakította saját módszerét: a továbbiakban nem szabadszájúan, hanem kétértelműen beszélt, és mindenki érthette, ahogy akarta.